Лапароскопические оперативные вмешательства на желудке


Волгоград

ХРОНИЧЕСКАЯ ЯЗВА.

Проникает в стенку желудка на различную глубину. Разрушает все слои, включая мышечный слой, и доходит иногда до серозного слоя.

  • Дно язвы гладкое, иногда шероховатое.
  • Края волнообразно приподняты, плотные.
  • Серозная оболочка в области язвы утолщена.
  • Локализуется преимущественно на малой кривизне. Нижней трети тела и угла желудка.
  • Размеры от 1 до 4см.
  • И отмечено, что чем проксимальнее расположена язва, тем её размеры крупнее.

Микроскопическая картина:

  • в период обострения: в области дна и краёв язвы появляется зона фибриноидного некроза. Зону некроза отграничивает, грануляционная ткань с большим количеством тонкостенных сосудов. Глубже, вслед за грануляционной тканью располагается грубоволокнистая рубцовая ткань.
  • В период ремиссии наблюдается обратная микроскопическая картина: зону некроза прорастает грануляционная ткань, которая созревает в грубоволокнистую рубцовую, нередко наступает эпителизация язвы. В сосудах, расположенных в области язвы, развивается склероз стенки и облитерация просвета.

Таким образом, язвенная болезнь желудка ведёт к усилению рубцовых изменений в желудке и усугубляет нарушение трофики его тканей.

Вновь образованная рубцовая ткань при очередном обострении легко разрушается.

ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ.

1. Форма чаще овальная или округлая, реже линейная, щелевидная.

2. Края гладкие, чёткие, равномерно отграничены от окружающей слизистой.

3. Отсутствие инфильтрации окружающей слизистой оболочки — отёк!

4. Одинаковая окраска краёв и окружающей язву слизистой оболочки, нередко геморрагические /подслизистые/ пятна.

5. Дно гладкое, часто покрыто налётом жёлтого или серого цвета.

6. Дно и края язвы резко отграничены друг от друга по окружности.

7. Кровоточивость чаще дна язвы.

8. Конвергенция складок слизистой оболочки к язве видна равномерно по всей окружности и доходит до её краёв.

9. Деформация стенки в области язвы встречается довольно часто, но имеет более ограниченный характер, нередко наблюдается втяжение стенки в области язвы — в виде «шатра».

10. При прицельной биопсии ригидность краёв язвы отмечается редко. Фрагментации при взятии биопсии нет.

Пути заживления язвы, 4 варианта:

1. Заживление путём эпителизации от периферии к центру, причём язва сохраняет округлую или овальную форму.

2. Заживление через стадию линейной язвы, перпендикулярной малой кривизне.

3. Заживление путём разделения на 2 “зеркальные” или «целующиеся» язвы.

4. Заживление через стадию линейной язвы параллельной малой кривизне /для глубоких/. Язвы, заживающие по 2-3 типу — чаще рецидивируют.

Каллезная язва — это язва не склонная к заживлению, с плотными краями и дном. Склонна к перерождению в рак. По направлению от привратника к кардиальному отделу склонность к малигнизации увеличивается в 5 раз, т.е. чем выше в желудке расположена язва, тем более вероятен её злокачественный характер .

Старческая язва — одиночная, плоская с невыраженными признаками воспаления вокруг. Встречается на фоне атрофического гастрита, похожа на изьязвившийся рак. Заживает через 1-2 мес. без деформации стенки. Не склонна к рецидивам.

Щелевидная или траншееподобная язва встречается у пациентов старше 60 лет при сохранённой желудочной секреции. Локализуется по малой кривизне желудка. В длину может достигать 10см.

Особенности изъязвлений желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от типа хронического гастрита

Морфологические изменения слизистой оболочки желудкаИнтерпретация
Нормальная слизистая оболочкаЯзвенная болезнь невозможна. При наличии язвы она вероятнее всего вызвана употреблением НПВП
Хронический антральный или пангастрит, в фундальном отделе атрофии нет (+ бульбит)Язвенная болезнь возможна или даже имеется; риск ее возникновения велик
Хронический пангастрит с атрофией в фундальном отделеЯзвенная болезнь 12п кишки невозможна. Язвенная болезнь желудка возможна, хотя ее вероятность мала
Хронический пангастрит или фундальный гастрит + выраженная атрофия в фундальном отделеЯзвенная болезнь невозможна; если имеется язва, то, скорее всего, она злокачественная

В связи с вышеизложенным, и после открытия H.pylori возникло понятие, которое находит всё больше и больше сторонников о «гастритассоциированной язвенной болезни» как о наиболее частом её варианте. G.Borsch (1987) в этом тандеме «гастрит-язва» на первое место ставит гастрит и формулирует это следующим образом:

  • «язвы желудка и двенадцатиперстной кишки — не просто нарушение целостности эпителия, а эпизодическое и рецидивирующее осложнение, накладывающееся на более выраженные и диффузные поражения слизистой оболочки, в виде гастрита типа В или гастродуоденита».

Непременное условие хронизации язв — развитие в дне и краях рубцовой ткани, нарушающей трофику новообразованной слизистой оболочки и способствующей рецидивированию язв.

При заживлении хроническая язва проходит 4 стадии.

Выделение этих стадий основано на сопоставлении эндоскопических и гистологических картин:

1. Стадия начального заживления.

Эндоскопически и при изучении с помощью стереоскопического микроскопа для неё характерно наползание эпителия в направлении от краёв к центру и наличие веретенообразных выступов на поверхности. Гистологически отмечается рост призматического эпителия.

2. Стадия пролиферативного заживления (мембранозная регенерация).

Эндоскопическое и стереомикроскопическое исследование выявляет низкие веретеновидные выступы, гистологическое — регенерирующий эпителий, покрывающий одним слоем эти выступы.

3. Стадия палисадного рубца.

Язвенный кратер не виден, на его месте палисадоподобные тяжи, конвергирующие к центру язвы. В ткани рубца много капилляров, появляются незрелые железы типа псевдопилорических.

4. Стадия булыжного рубца.

Названа из-за характерного вида, который имеет новообразованная слизистая оболочка при рассматривании её через эндоскоп или стереоскопический микроскоп. Видны также мелкие ямки. Гистологически выявляется много псевдопилорических желез.

Заживление язв считается полным только при формировании «булыжного» рубца.

Качество заживления язв.

Язвенная болезнь характеризуется не только наличием длительно незаживающей (хронической) язвы, но и, что не менее важно, склонностью её к рецидивированию. При этом обычно рецидивы возникают на месте зажившей язвы.

Оптимальный исход любой репаративной регенерации — реституция, т.е. полное восстановление структуры утраченной ткани.

В желудке реституция наступает при заживлении эрозий и при артефициальных повреждениях после биопсии или эндоскопической полипэктомии.

В отличие от эрозий при язвах разрушается не только слизистая оболочка, но и подлежащие слои. При этом принципиально меняется тип и полнота регенерации.

Все язвы заживают вторичным натяжением с помощью грануляционной ткани. Строение слизистой оболочки полностью при этом не восстанавливается.

Такую картину слизистой оболочки на месте зажившей язвы обозначили термином «субституция» Обычно субституцией обозначают такой исход заживления, при котором участок некроза замещается соединительной тканью, которая в дальнейшем подвергается рубцеванию.

Таким образом, понятие качество заживления определяет не просто полноту регенерации, но и прогноз.

В последние годы установлено, что в восстановлении экстрацеллюлярного матрикса после повреждений ведущая роль принадлежит трансформирующему фактору роста (ТФР).

Усиленная продукция ТФР является причиной избыточного рубцевания. Значение ТФР для качества заживления язв была недавно установлена. Местное введение ТФР в зону язв ускоряло их заживление, но сопровождалось развитием выраженного и грубого склероза на месте зажившей язвы.

В то же время, инъекция антител нейтрализующих ТФР, также ускоряла заживление, но выраженность склероза была значительно меньшей, а качество заживления за счёт этого — более высоким.

Не исключено, что такой путь повышения качества заживления язв сможет найти и клиническое применение. Здесь, правда, важно найти момент, когда целесообразно ввести в дно язвы этот фактор роста. В экспериментах ТФР вводили как бы профилактически, сразу после нанесения на серозную оболочку 100% уксусной кислоты.

Важно решить, следует ли вводить ТФР в активную фазу или в фазу очищения дна язвы.

Синдром Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется гипергастринемией, гиперсекрецией HCL, наличием упорно рецидивирующих язв двенадцатиперстной или тощей кишки, диареей и нарушениями переваривания и всасывания.

В США заболеваемость варьирует в пределах 0,1-3 случаев на 1 млн. жителей.

Различают 2 типа синдрома Золлингера-Эллисона.

При 1 типе имеется резко выраженная гиперплазия G-клеток в антральном отделе желудка.

При 2 типе — гормонально активная опухоль (гастринома).

У 80% больных гастриномы располагаются в так называемом «гастриномном треугольнике», ограниченном поджелудочной железой, двенадцатиперстной кишкой и местом впадения пузырного протока в общий желчный проток.

Описаны также гастриномы желудка, печени, яичников, паращитовидных желез и даже лимфатических узлов.

В нормальной поджелудочной железе нет гастринпродуцирующих клеток, и поэтому источник развития гастрином остаётся неясным.

Почти у 1/3 больных гастринома даёт метастазы в лимфатические узлы, в 10-20% — в печень.

Гипергастринемия — непременная составляющая синдрома Золлингера-Эллисона служит причиной гиперплазии париетальных клеток. Связано это с хорошо известным трофическим действием гастрина.

Макроскопически:

  • Язвы у большинства больных — одиночные, у 25% — множественные.
  • Размеры их обычно не превышают 2 см,
  • они нередко осложняются кровотечением и перфорацией,
  • как правило, рецидивируют после резекций желудка.

Предотвратить рецидивы может лишь тотальная гастрэктомия или удаление гастриномы.

  • Почти у трети больных с синдромом Золлингера-Эллисона наблюдается диарея.

Если удаётся полностью иссечь все источники выработки избыточного гастрина, синдром Золлингера-Эллисона подвергается обратному развитию. При этом не только заживают язвы, но восстанавливается нормальное строение фундальных желез.

Гигантские язвы желудка.

Гигантскими язвами принято называть язвы желудка, диаметр которых превышает 3 см.

Особенности гигантских язв желудка:

  • относят к наиболее тяжёлым формам язвенной болезни.
  • Они обычно плохо поддаются медикаментозной терапии,
  • часто (40-50%) осложняются кровотечениями,
  • и пенетрируют в 40-70% в соседние органы.
  • Нередко при гигантских язвах желудка встречаются перфорации и желудочноки-шечные свищи.
  • Частота гигантских язв желудка по данным эндоскопического исследования составляет 8,6%.

Эндоскопически:

Во всех гигантских язвах желудка можно выделить 2 зоны — центральную и периферическую.

Наличие центральной и периферической зон придаёт гигантским язвам желудка своеобразную трапециевидную форму с широким основанием, обращённым к просвету желудка. Узкая часть направлена к наружной его поверхности.

Значение биопсий в дифференциальной диагностике язв желудка.

Главная задача, стоящая перед морфологом при изучении биоптатов больных с язвой желудка — дифференциальная диагностика между хронической язвой и раком. Как хорошо известно, у многих больных решить эту задачу удаётся только после биопсии.

Затрудняет клинико-эндоскопическую дифференциальную диагностику и то, что изъязвлённая раковая опухоль желудка может, как и обычная доброкачественная язва подвергаться заживлению, правда такое заживление редко бывает полным, но наблюдается оно у 70% больных ранним раком. На месте изъязвления может образоваться обычная грануляционная ткань и слизистая оболочка. В неё вновь прорастает окружающая её опухоль, которая вскоре подвергается повторному изъязвлению.

Из-за того, что рак желудка растёт сравнительно медленно, такие циклы могут повторяться неоднократно.

Есть данные о том, что развитие рака от микроскопического до раннего занимает почти 10 лет.

А от раннего до выраженного с клиническими проявлениями — 16-27 лет.

И что ранний рак 1 типа увеличивает свои размеры вдвое за 6,5 лет, а ранние раки других типов за 2-3 года.

Если желудочный сок разрушает опухоль, а образовавшийся дефект, в процессе репаративной регенерации, замещается «нераковой» слизистой оболочкой, то возникает предположение о возможности «самоизлечения» поверхностного рака.

По-видимому, этим можно объяснить те редкие секционные наблюдения, когда патологоанатом находит метастазы в печени или в лимфатических узлах, а в желудке — доброкачественную язву или постульцерозный рубец.

Возможность заживления изъязвлённых опухолей желудка требует и нового отношения к показаниям для операции.

Ещё недавно было общепринятым положение о необходимости оперативного лечения больных после 4-6 нед. безуспешной консервативной терапии.

Имелось в виду, что если в эти сроки язва не заживает, то она или раковая или может малигнизироваться. Однако сейчас достаточно хорошо известно, что вполне доброкачественные язвы могут не заживать месяцами, а язва-рак «заживать» в обычные сроки.

Поэтому главный метод в дифференциальной диагностике и в определении тактики лечения — гастроскопия с множественными биопсиями.

Биопсии непременно должны быть множественными и из краёв и из дна язвы. Хорошо известно, что карциноматозные изменения могут наблюдаться лишь в отдельных участках дна и краёв изъязвлении, которые могут не оказаться в иссечённом материале. Очень выразительные данные, подкрепляющие это достаточно известное, но к сожалению, не всегда выполняемое требование, иллюстрируют материалы A.Misumi и соавт. (1978).

Они установили, что точность гистологического диагноза рака составила 100% при взятии не менее 6 биоптатов. Если биопсия производилась только из , число положительных находок снижалось до 48,5%, из наружного края до 19,6% и из зоны вокруг «поражения» до 1,6%;

Врач должен знать, что иссечение 1-2 кусочков при язвах недопустимо. При отсутствии в них элементов опухоли в медицинских документах будет значиться, что «при гистологическом исследовании признаков злокачественного роста не обнаружено». Хорошо известно, как подобная запись снимает столь необходимую онкологическую настороженность клинициста и как это может надолго затянуть установление истинного диагноза.

Поэтому в, практической работе следует исходить из положения, которое можно сформулировать следующим образом:

«Одиночная биопсия из язвы может быть не только бесполезной, но и вредной для больного».

Следует иметь в виду, что даже опытному эндоскописту не всегда удаётся по разным причинам иссечь кусочки из краёв и дна изъязвления. В этих случаях патологоанатом не должен ограничиваться просто описанием того, что доставлено в лабораторию. В «Заключении специалиста» необходимо отметить, что в доставленном материале нет ткани из дна и (или) краёв изъязвления.

Подобная запись говорит клиницисту, что биопсия оказалась неинформативной, а задача, которую клиницист поставил, назначая биопсию — невыполненной.

Такое заключение служит показанием к повторной биопсии.

И коротко об

ОСЛОЖНЕНИЯХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

При язвенной болезни различают следующие осложнения:

  • кровотечение,
  • пенетрация,
  • малигнизация,
  • прободение,
  • язвенно-рубцовые сужения.
  • перивисцериты (перигастрит, перидуоденит).

Кровотечение возникает в связи с аррозией стенок сосудов, как правило, в период обострения язвенной болезни. Проявляется яркими клиническими симптомами: рвота кровью, «кофейной гущей», дёгтеобразный стул, гемодинамические нарушения.

Классификация степени активности кровотечения по Forrest по сути является критериями эндоскопического прогноза рецидива кровотечений:

Forrest I. Продолжающееся кровотечение:

Ia) массивное струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда;

Ib) умеренное, когда излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда быстро заливает источник после её смывания и стекает по стенке органа широкой струёй; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается;

Ic) слабое (капиллярное), слабое подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.

Forrest II. Состоявшееся кровотечение:

IIa) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством изменённой крови со сгустками или содержимого типа «кофейной гущи «;

IIb) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, при этом сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа «кофейной гущи»;

IIc) наличие мелких точечных тромбированных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа «кофейной гущи» на стенках органа.

Forrest III. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков состоявшегося кровотечения.

Прободение /перфорация/ возникает в период обострения, когда язва увеличивается в размере и разрушает все стенки желудка. Имеются наблюдения когда перфорация происходит при получении закрытой травмы живота, а также после эндоскопически х манипуляций. Перфорация язвы ведёт к перитониту и необходимости проведения срочного оперативного пособия.

Эндоскопически в центре язвы определяется «чёрная дыра» или сероза прилежащих органов, сальника. Просвет органа плохо расправляется из-за сброса воздуха через перфоративное отверстие в брюшную полость.

Имеет смысл выполнять срочную ЭГДС пациентам у которых наличие перфорации не вызывает сомнения, для определения локализации язвы и степени рубцового стеноза, так как от этого зависит предполагаемый объём и метод оперативного пособия.

Пенетрация язвы — прорастание язвенного инфильтрата за пределы стенки желудка в соседние органы:

  • малый сальник,
  • головку и тело поджелудочной железы,
  • печёночно-двенадцатиперстную сзязку,
  • печень,
  • поперечно-ободочную кишку,
  • желчный пузырь.

Рубцовый стеноз привратника — на фоне язвенной диспепсии определяются признаки гастростаза, в зависимости от степени компенсации электролитные нарушения. Иногда рубец перетягивает желудок в средней части и разделяет его по типу «песочных часов».

Малигнизация хронической язвы встречается в 15-25% наблюдений.

Опасность прободной язвы и способы её лечения.

Заболеваемость прободной язвой в РБ почти в два раза выше, чем в Европе.

Чем это обусловлено? В основном слабой мотивированностью самих больных к лечению. Около 60% пациентов с диагнозами «язвенная болезнь» и «прободная язва» не выполняют рекомендации врачей по лечению как на «терапевтическом этапе», так и после эпизода прободения.

На операционный стол нередко попадают пациенты, которые узнают о том, что страдают язвенной болезнью, только в момент перфорации язвы. Прободная язва чаще развивается у людей молодого и среднего возраста, при этом среди больных преобладают мужчины. Последнее время прободная язва всё чаще стала развиваться у женщин (пик заболеваемости приходится на возрастную группу 50-60 лет).

Почему именно данные категории людей оказались столь уязвимыми? Молодые мужчины в принципе реже обращаются к врачу. Следовательно, они не получают адекватной лекарственной терапии язвенной болезни, которая помогла бы избежать осложнений в виде кровотечения, пенетрации, прободения язвы. Негативную роль в этом играет агрессивная реклама безрецептурных лекарственных препаратов «против изжоги и дискомфорта в желудке». Как правило, это недорогие по цене, но далеко не самые эффективные препараты, необходимые для терапии язвенной болезни. В итоге значительная часть молодых мужчин с язвенной болезнью не обращается к врачу до момента перфорации язвы. В отношении причин роста числа женщин, больных прободной язвой, есть связь с переходом женщины из одного гормонального статуса в другой.

После подтверждения прободения язвы желудка требуется срочное хирургическое лечение, в противном случае прогноз неблагоприятный.

Причины прободной язвы: несоблюдение предписанной диеты, постоянное нахождение в стрессе, умственные и нервные перенапряжения, несоизмеримые с возможностями физические нагрузки, сбои в работе иммунной системы.

При прободной язве практически моментально возникает сильная слабость и интенсивный болевой синдром в области живота, озноб, тошнота, часто возникает рвота и появляется сухость во рту. Состояние ухудшается, что выражается побледнением кожных покровов. На фоне этого происходит учащение, а затем снижение пульса. В дальнейшем наблюдается падение давления, что часто провоцирует потерю сознания. Первичный период прободения язвы может длиться от 3 до 6 часов. В скрытый период, который может длиться до 12 часов, состояние пациента несколько стабилизируется. Давление, сердцебиение нормализуются, улучшается оттенок кожных покровов. Но при этом сухость во рту и поверхностное дыхание остается. Болевые ощущения затихают и становятся менее интенсивными. Опасность в этот момент состоит в том, что на фоне улучшение состояния пациенты могут отказаться от проведения операции. Это увеличивает риски серьезных осложнений, в том числе и летального исхода.

Важно помнить, что если подтверждено прободение язвы желудка, медлить нельзя, следует сразу соглашаться на проведение операции.

Если хирургическое вмешательство не будет проведено, то далее развивается гнойный перитонит. Нестерпимая боль возвращается, возникает постоянная тошнотаи сильная рвота, наблюдается вздутие живота и повышение температуры. В этом случае вероятность положительного прогноза в значительной степени снижается.

Поскольку признаки прободения язвы всегда явные, то при их появлении следует в срочном порядке вызывать скорую помощь. Неотложная помощь при прободной язве в домашних условиях заключается в обеспечении полного покоя. Желательно уговорить человека лечь в постель и до приезда специалистов скорой помощи лучше ничего не предпринимать. Для минимизации болевого синдрома можно постараться принять самое удобное положение. Как правило, болевые ощущения немного снижаются, если лечь на бок и прижать ноги к животу. Желательно постараться убедить человека, чтобы он слишком часто не менял позу. Категорически запрещено употреблять какую-либо пищу и воду. Это связано с тем, что продукты и жидкость сразу попадает в брюшную полость. До приезда скорой помощи следует регулярно отслеживать пульс и давление, а также наблюдать за внешним видом человека. Падение давления, учащение сердцебиения, побледнение кожных покровов — это симптомы приближающегося болевого шока.

Диагностика. В срочном порядке проводится общий анализ крови, рентгенография органов брюшной полости, УЗИ ОБП, эндоскопическое исследование, позволяющее установить точное место локализация дефекта и оценить степень повреждения.

Лечение. Вылечить прободную язву желудка никакими консервативными способами нельзя. Хирургическое лечение — это единственный способ устранения прободной язвы желудка. Выделяют три основных подхода: ушивание язвенного дефекта, иссечение язвы, резекция желудка. У большей части пациентов осуществляется закрытие перфорации путем ушивания дефекта. Иссечение прободной язвы желудка производится только у каждого десятого больного. Показания к резекции желудка возникают при осложненном течении язвенной болезни (каллёзная и пенетрирующая язва, множественные язвы, стеноз выходного отдела желудка), подозрении на злокачественный процесс, повторной перфорации язвы желудка, огромных размерах перфоративного отверстия. Примерно у 10% пациентов применяются малоинвазивные – лапароскопические методики хирургического вмешательства. Использование лапароскопических операций позволяет достоверно снизить частоту послеоперационных осложнений.

Операция – это только начальный этап лечения прободной язвы. Положительный прогноз после оперативного лечения всецело зависит от грамотно проведенной реабилитации.

Диета. Ее цель — снижение нагрузки на орган пищеварения и восстановление его моторики. Только соблюдая строгую диету в течение не менее полугода можно предотвратить развитие рецидива. На 2-3 сутки после операции разрешается в небольшом количестве выпить минеральной воды, слабого чай или сладкого фруктового киселя. На 4-5 сутки в рацион вводится перетертые разваренные крупяные супы, а также отвар шиповника. В малых количествах разрешается кушать рыбное суфле и паровые котлеты из диетических сортов мяса. На 10 день в рацион включается малое количество картофельного пюре. С этого времени постепенно следует вводить в меню вареную тыкву и морковь в мягком виде. От соли следует отказаться.

Молочные продукты можно начинать вводить в рацион через 2 недели, но при этом необходимо наблюдать за реакцией организма. При удовлетворительном самочувствии можно регулярно принимать нежирный творог и натуральный йогурт. Хлеб впервые должен появиться в рационе не раньше, чем через месяц.

В послеоперационный период рекомендуется кушать до 6-7 раз в день, но очень маленькими порциями. Блюда в рационе должны быть пюреобразными или полужидкими. Пища должна готовиться на пару или отвариваться.

Прогноз зависит от разных факторов. Основными являются возраст, наличие сопутствующих патологий, состояние больного, длительность заболевания.

Безусловно, прободная язва — это очень тяжелое осложнение, которое довольно часто застает врасплох. Но отчаиваться ни в коем случае не стоит, ведь современные методы лечения позволяют полностью восстановиться после сложной операции. Для этого нужно проявить силу воли, соблюдать все рекомендации врача и строгую диету на протяжении длительного периода реабилитации.

Врач-хирург 1 х/о

Николаева О.С.

Язва желудка: как будем лечить

Откуда вдруг?

Язвенная болезнь
— не случайное «приобретение». По данным исследований, в 75 % случаев дефект в слизистой оболочке желудка формируется в результате инфицирования Helicobacter pylori. Эта спиралевидная бактерия прекрасно себя чувствует в кислой среде желудка и провоцирует воспалительные процессы. Ею заражена почти половина человечества, но подавляющему большинству инфекция не причиняет неприятностей. Лишь 20 % из них прочувствуют на своем организме все коварство хеликобактерии.

Еще одна распространенная причина язвенной болезни — прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Они нарушают проницаемость барьера слизистой оболочки желудка, которая становится беззащитна перед повреждающим действием соляной кислоты. По статистике, почти 30 % людей, вынужденных длительно принимать аспирин, ибупрофен, нимесулид, диклофенак и другие НПВП, становятся жертвами язвенной болезни желудка.

Определенную роль в развитии болезни играют курение, стресс или депрессия, анемия и некоторые другие, менее значительные факторы.

Эрадикация от слова «искоренение»

Гораздо проще спросить в ближайшей аптеке лекарство от боли в желудке, но оно вряд ли вам поможет, если у вас язва. Поэтому первым делом надо идти к врачу. Тем более, что схема лечения язвенной болезни непосредственно зависит от ее первопричин. Сразу после установки диагноза или во время гастроскопии, живописующей картину язвенного поражения желудка, проводится тест на Helicobacter pylori. Если результаты подтверждают инфицирование — а скорее всего, таки подтверждают, — пациенту показана эрадикационная терапия. В противном случае лечение язвы заключается лишь в блокировании выработки соляной кислоты.

Само название «эрадикация» дает исчерпывающую характеристику метода: с английского языка eradication переводится как «искоренение». Первую, самую простую схему эрадикационной терапии предложили еще первооткрыватели Helicobacter pylori австралийцы Джон Уоррен и Барри Маршалл в 80-х годах прошлого века. Она включала всего два лекарства: соль висмута и метронидазол. Чуть позже появилась тройная, а потом и четверная терапия язвенной болезни. Они-то и стали «золотым стандартом» в ее лечении.

Лекарства при лечении язвы желудка: что и зачем?

Схема эрадикационной терапии содержит препараты двух или трех фармакологических групп.

  1. Ингибиторы протонной помпы (ИПП).
    Они быстро и очень эффективно подавляют секрецию соляной кислоты. В течение 12 часов после приема лекарства pH в желудке гарантированно не упадет ниже 4. Этого вполне достаточно для создания благоприятных условий, позволяющих слизистой начать восстановительные работы. К ингибиторам протонной помпы относятся омепразол (Омез), лансопрозол (Эпикур), пантопрозол (Контролок), рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум). Несмотря на ощутимую разницу в цене между некоторыми представителями группы, считается, что все они одинаково эффективны.
  2. Антибиотики.
    Антибактериальные препараты — основа эрадикационной терапии. На хитроумную бактерию, способную выживать в активно-кислотных условиях, действуют всего несколько лекарств. Среди них амоксициллин (Флемоксин Солютаб), тетрациклин и клатритромицин (Клацид). В связи с широким применением эрадикационной терапии врачи в последние годы начали отмечать рост штаммов хеликобактерной инфекции, устойчивых к кларитромицину. Если инфекция относится к разряду особо «злостных» и не поддается стандартной терапии, в схему лечения могут вводить левофлоксацин.
  3. Противомикробные препараты.
    Лекарства с противомикробными свойствами, в отличие от антибиотиков, активны в отношении не только бактерий, но и некоторых других микроорганизмов, в частности простейших. В качестве противомикробных средств используются два препарата: метронидазол и орнидазол. Они разрушают спиралевидную структуру ДНК бактерии, и та погибает.
  4. Препараты висмута.
    Висмут оказывает бактерицидное действие, нарушая целостность клеточной стенки Helicobacter pylori. Традиционный препарат висмута, которому уже на протяжении нескольких десятилетий нет альтернативы, — висмута трикалия дицитрат (Де-Нол).

Сила — в комбинации

Несмотря на эффективность каждого препарата в борьбе с хеликобактерией, поодиночке положительного результата не добиться. Чтобы побороть микроб, нужно нанести точный целенаправленный удар сразу с нескольких сторон. В современной гастроэнтерологии применяются несколько схем эрадикационной терапии.

  1. Терапия первой линии (т.е. назначаемая в первую очередь)
    включает ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин и рассчитана на 7–10 дней лечения. Эффективность этой комбинации не превышает 75 %.
  2. Терапия второй линии
    назначается, если первый курс не увенчался успехом. В таком случае кларитромицин меняют на тетрациклин. Четверная терапия состоит из ИПП, метронидазола или амоксициллина, тетрациклина и препарата висмута, которые нужно принимать 2 недели. После таких лекарственных нагрузок хеликобактерия погибает уже у 93 % больных.

Тем немногим пациентам, у которых микробы выживают и на этот раз, придется подвергнуться действию «терапии спасения», чаще всего содержащей левофлоксацин. Когда хеликобактерии погибают, язвенное поражение в слизистой желудка быстро заживает, часто не оставляя и следа.

Распространенная ошибка, которая часто приводит к неудачам в лечении язвенной болезни, — замена одного препарата из схемы другим, пусть даже из той же группы. Единственное исключение составляют ингибиторы протонной помпы.

Жизнь после язвы

Спустя несколько недель после окончания курса лечения проводится повторная гастроскопия и анализ на хеликобактерную инфекцию. Если выматывающее душу, а заодно и желудочно-кишечный тракт исследование подтверждает исцеление, можно почти забыть о своей язвенной болезни. Почему почти?

Потому что людям, которые победили язву желудка, на протяжении всей жизни нужно с осторожностью принимать нестероидные противовоспалительные препараты. В идеале их применяют только «под прикрытием» ингибиторов протонной помпы — они дополнительно защищают желудок. К счастью, это все ограничения, которые могут напомнить о болезни, еще каких-то тридцать лет назад считавшейся трудноизлечимой.

Марина Поздеева

Фото thinkstockphotos.com

Товары по теме: [product](омепразол) ([product](Омез)), [product](лансопрозол) ([product](Эпикур)), [product](пантопрозол) ([product](Контролок)), [product](рабепразол) ([product](Париет)), [product](эзомепразол) ([product](Нексиум)), [product](амоксициллин) ([product](Флемоксин Солютаб)), [product](тетрациклин и клатритромицин) ([product](Клацид)), [product](висмута трикалия дицитрат) ([product](Де-Нол)), [product](метронидазол), [product](орнидазол), [product](левофлоксацин)

Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Контроль над желудочной кислотной продукцией — краеугольный камень лечения язвенной болезни. Классическая формула начала XX века “нет кислоты — нет язвы” не утратила своей актуальности, наиболее эффективные группы лекарственных препаратов по своему механизму действия направлены на борьбу с кислотностью. Антацидные препараты Антацидные препараты были известны еще в глубокой древности. Эта группа лекарств, которые уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с кислотой в полости желудка. В настоящее время предпочтение отдается невсасывающимся антацидам, которые представляют собой относительно нерастворимые соли слабых оснований. Невсасывающиеся антациды, как правило, содержат смесь гидрооксида алюминия и гидроксида магния (Алмагель, Маалокс) или представляют собой фосфат алюминия (Фосфалюгель). В отличие от всасывающихся антацидов (сода), у них гораздо меньше побочных эффектов. Они взаимодействуют с соляной кислотой, образуя невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли, тем самым увеличивается рН внутри желудка. При рН больше 4 снижается активность пепсина, и он может адсорбироваться некоторыми антацидами. Кислотная продукция при язве двенадцатиперстной кишки колеблется между 60 и 600 мэкв/сут, у двух третей больных — между 150 и 400 мэкв/сут. Общая суточная доза антацидов должна быть по нейтрализующей способности в пределах 200-400 мэкв, при язвенной болезни желудка — 60 — 300 мэкв. Расшифровка механизма работы париетальных клеток и регуляции секреции кислоты позволили создать новые классы лекарственных препаратов. Секреция соляной кислоты находится под стимулирующим контролем трех классов рецепторов париетальной клетки: рецепторов ацетилхолина (М), гистамина (Н2), гастрина (G). Путь фармакологического воздействия на мускариновые рецепторы оказался исторически наиболее ранним. Неселективные М-холиноблокаторы (атропин) и селективные М1-антагонисты (пирензепин) утратили свое значение в лечении язвенной болезни с прогрессом лекарственных препаратов других классов, действующих на молекулярном уровне, вмешивающихся в интимные внутриклеточные процессы и обеспечивающих более мощный антисекреторный эффект. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью “удерживать” интрагастральный рН выше 3 в течение заданного времени. Проведенный метаанализ позволил установить, что язва двенадцатиперстной кишки заживет за 4 недели в 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18-20 часов в течение суток. Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка наблюдаются умеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная. Поэтому продолжительность назначения антисекреторных препаратов должна быть больше (до 8 недель). Предполагается, что мы вправе ожидать рубцевания язвы желудка в 100% случаев, если интрагастральный рН поддерживается выше 3 на протяжении 18 часов в сутки в течение около 8 недель. Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаря блокаторам Н2-рецепторов гистамина париетальных клеток. Эти препараты существенно повлияли на течение язвенной болезни: сократились сроки рубцевания язвы, увеличилась частота заживления язв, уменьшилось число осложнений заболевания. Ранитидин при обострении язвенной болезни назначается в дозе 300 мг в сутки (однократно вечером или 2 р/сут по 150 мг), при дуоденальной язве обычно на 4 недели, при язве желудка на 6-8 недель. Для предупреждения ранних рецидивов заболевания целесообразно продолжить прием поддерживающей дозы ранитидина 150 мг/сут. Фамотидин (Квамател) – применяется в меньшей суточной дозе, чем ранитидин (40 и 300 мг соответственно). Антисекреторная активность препарата составляет более 12 часов при однократном приеме. Фамотидин назначается в дозе 40 мг на те же сроки, что и ранитидин. Для профилактики рецидивов язвенной болезни желудка – 20 мг/сут. Особое значение имеют блокаторы Н2-рецепторов гистамина при терапии кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Их эффект обусловлен угнетением продукции хлористоводородной кислоты и опосредованным уменьшением фибринолиза. При массивных кровотечениях преимущество имеют препараты с парентеральными формами введения (Квамател). Эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина обусловлена, в первую очередь, их ингибирующим действием на секрецию кислоты. Антисекреторный эффект циметидина продолжается до 5 часов после приема препарата, ранитидина — до 10 часов, фамотидина, низатидина и роксатидина — 12 часов. Ингибиторы протонной помпы Новым шагом в создании антисекреторных препаратов стали ингибиторы Н+,К+-АТФазы париетальных клеток — фермента, собственно, обеспечивающего перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Эти производные бензимидазола образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонной помпы и навсегда выводят ее из строя. Секреция кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+,К+-АТФазы. Самое мощное медикаментозное ингибирование желудочной секреции на сегодняшний день обеспечивается именно этой группой препаратов. В эту группу входят препараты: омепразол (Гастрозол), пантопразол, лансопразол и рабепразол. Производные бензимидазола удерживают значения рН в интервале, благоприятном для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в течение длительного периода времени за 1 сутки. После однократного приема стандартной дозы ингибитора протонной помпы рН выше 4 удерживается в течение 7-12 часов. Следствием столь активного снижения кислотной продукции является поразительная клиническая эффективность этих препаратов. Данные многочисленных клинических испытаний в отношении терапии омепразолом приведены в таблице 2. Антигеликобактерная терапия Параллельно с разработками антисекреторных препаратов последней генерации шло накопление научных данных и клинического опыта, которые свидетельствовали о решающем значении мироорганизма Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни. Лечение, которое позволяет уничтожить H.pylori, эффективно не только в заживлении язвы, но и в предотвращении рецидивов заболевания. Таким образом, стратегия лечения язвенной болезни с помощью эрадикации инфекции H.pylori обладает неоспоримым преимуществом перед всеми группами противоязвенных препаратов: эта стратегия обеспечивает длительную ремиссию заболевания, возможно и полное излечение. Антигеликобактерная терапия хорошо изучена в соответствии со стандартами доказательной медицины. Большое количество контролируемых клинических испытаний дает основание уверенно пользоваться теми или иными схемами эрадикации. Клинический материал обширен и дает возможность проводить мета-анализ. Приведу результаты лишь одного из мета-анализов, проведенного под эгидой Администрации по лекарственным препаратам и пищевым продуктам США: R.J. Hopkins и соавт. (1996) пришли к выводу, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации H.pylori рецидивы при длительном наблюдении наступают в 6% случаев (по сравнению с 67% в группе больных с персистенцией бактерии), а при язвенной болезни желудка — в 4% случаев против 59%. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в Маастрихте 21-22 сентября 2000 г. Европейская группа по изучению Helicobacter pylori уже во второй раз организовала авторитетное совещание для принятия современного руководства по проблеме H.pylori. Первое Маастрихтское соглашение (1996 г.) сыграло существенную роль в упорядочении диагностики и лечения H.pylori в странах Европейского Союза. За 4 года в этой области знаний достигнут значительный прогресс, что заставило обновить прежние рекомендации. Второе Маастрихтское соглашение ставит на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь желудка и язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, вне зависимости от фазы заболевания (обострение или ремиссия), включая их осложненные формы. Особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах. Действительно, уничтожение инфекции H.pylori радикально меняет течение заболевания, предотвращая его рецидивы. Антигеликобактерная терапия сопровождается успешным заживлением язвы. Причем язвозаживляющий эффект обусловлен не только активными противоязвенными компонентами эрадикационных схем (например, ингибиторами протонной помпы или ранитидинвисмутцитратом), но и собственно ликвидацией инфекции H.pylori, что сопровождается нормализацией процессов пролиферации и апоптоза в гастродуоденальной слизистой оболочке. Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса заживление язвы, действительно: не требует дальнейшего назначения медикаментов. Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект в связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов. Итоговый документ Маастрихтской конференции 2000 г. впервые предлагает планировать лечение инфекции H. pylori, не исключая возможность неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, как единый блок, предусматривающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H. pylori — второй линии одновременно (табл. 3). Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол. Терапия первой линии: Ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается, как минимум, на 7 дней. Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронадзолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии — квадротерапии. В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии: Ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается, как минимум, на 7 дней. Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае неудачи при проведении второго курса лечения дальнейшая тактика определяется в каждом конкретном случае. Из рекомендаций Второго Маастрихтского соглашения исключена схема лечения блокатор протонного насоса + амоксициллин + производное нитроимидазола (метронидазол). Эта комбинация привычна для России, где метронидазол в силу своей низкой стоимости и “традиционного” использования в качестве “репаранта” при язвенной болезни является практически неизменным антигеликобактерным агентом. К сожалению, при наличии штамма H.pylori, резистентного к производным нитроимидазола, эффективность данной схемы лечения значительно снижается, что доказано не только в европейских исследованиях, но и в России. По результатам рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, целью которого было оценить и сравнить эффективность двух режимов тройной терапии: 1) метронидазол, амоксициллин и 2) омепразол и азитромицин, амоксициллин и омепразол в эрадикации инфекции H.pylori при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Эрадикация инфекции в группе, получавшей метронидазол 1000 мг, амоксициллин 2000 мг и омепразол 40 мг в сутки на протяжении 7 дней была достигнута в 30% случаев (доверительный интервал для вероятности 95% составил 17%-43%). Можно только присоединиться к мнению европейских коллег, которые исключили эту схему из рекомендаций. К сожалению, эрадикационная терапия инфекции H.pylori не обладает стопроцентной эффективностью. Не со всеми положениями Второго Маастрихтского соглашения можно однозначно согласиться и без вдумчивого анализа перенести их в нашу страну. Схемы эрадикационной терапии на основе препаратов висмута в настоящее время в Европе используются не очень широко. Однако частота применения препаратов висмута в схемах эрадикации H.pylori варьирует по странам и континентам. В частности, в США схемы тройной терапии, включающие висмут, используются для лечения около 10% пациентов. В Китае схемы с препаратом висмута и двумя антибиотиками находятся на первом месте по частоте назначения. В своей передовой статье в Европейском журнале Гастроэнтерологии и Гепатологии Wink de Boer (1999) справедливо отмечал, что “тройная терапия на основе препаратов висмута, пожалуй, наиболее широко используется в мире, так как это единственная антигеликобактерная терапия эффективная и доступная по экономическим соображениям в развивающихся странах мира, в которых сосредоточено большинство населения планеты”. Также висмут рекомендуется для широкого применения при лечении инфекции H.pylori у детей. В России из препаратов висмута наиболее широко используется коллоидный субцитрат висмута (Де-нол); проводятся исследования по определению эффективности и безопасности эрадикационных схем с его применением. В 2000 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного Российской группой по изучению H.pylori. В данном исследовании эрадикационная терапия включала в себя коллоидный субцитрат висмута (240 мг 2 раза в день) + кларитромицин (250 мг 2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день). Длительность терапии составляла 1 неделю, эрадикация H.pylori была достигнута у 93% пациентов. Список других возможных схем, составленный на основе данных различных клинических исследований, приводится в таблице 4. Антигеликобактерная терапия должна совершенствоваться, и эти рекомендации имеют существенное значение для ее оптимизации. Антибиотики, специфически направленные против H.pylori, пробиотики и вакцины могут войти в арсенал антигеликобактерной терапии в будущем, но в настоящее время эти препараты и лечебные подходы находятся в стадии разработки, и практических рекомендаций не существует. Большой интерес вызывают некоторые новые антибактериальные препараты, которые имеют все шансы в скором времени занять достойное место в общепринятых схемах эрадикационной терапии. Удачным примером для иллюстрации возможностей оптимизации схемы тройной терапии является азитромицин — новый препарат из группы макролидов. Макролидные антибиотики, представляемые в тройных эрадикационных схемах в основном кларитромицином, пожалуй, наиболее эффективны. Поэтому азитромицин в течение ряда лет пытались применять, как один из возможных компонентов терапии, однако в ранних исследованиях использовалась относительно невысокая доза препарата. Увеличение курсовой дозы до 3 г привело к повышению эффективности стандартной семидневной тройной схемы на основе ингибитора протонной помпы до требуемого уровня более 80%. При этом несомненным преимуществом является то, что в составе недельного курса полная доза азитромицина принимается в течение трех дней, причем один раз в сутки. Это удобно для пациента и снижает процент побочных эффектов. Кроме того, в России стоимость азитромицина ниже, чем других современных макролидов. Рибутин, производное рифамицина S, продемонстировал очень высокую активность против H.pylori in vitro. В комбинации с амоксициллином и пантопразолом рибутин привел к 80%-ной эрадикации у пациентов, как минимум, дважды (!) пролеченных по стандартной тройной схеме. Несмотря на то, что репутация нитроимидазолов “подмочена” из-за высокого процента устойчивых к ним штаммов H.pylori, исследования этой группы препаратов продолжаются. В опытах in vitro новый нитроимидазол — нитазоксанид оказался высокоэффективен против H.pylori, причем развития вторичной резистентности не наблюдалось. Исследования in vivo должны показать, насколько этот препарат может соперничать с метронидазолом. В качестве альтернативы многокомпонентным схемам теоретически уже давно предлагалось несколько подходов, например, медикаментозная блокада уреазы — фермента, без которого существование бактерии невозможно, или блокада адгезии микроорганизма к поверхности эпителиальных клеток желудка. Препарат, ингибирующий уреазу, уже создан, его активность в лабораторных исследованиях показана, в том числе и в отношении усиления эффекта антибиотиков, используемых в антигеликобактерной терапии. Препараты, препятствующие адгезии H.pylori — такие как ребамипид или экабет — исследовались в сочетании с традиционными антигеликобактерными лекарствами. Они статистически достоверно повышали процент эрадикации по сравнению с такой же схемой без мукопротективной поддержки. От использования двойной терапии (ингибитор протонной помпы + амоксициллин) отказались из-за низкой эффективности, а присоединение ребамипида или экабета значительно повышает процент эрадикации инфекции. При выделении штаммов с феноменом полирезистентности, устойчивых и к метронидазолу и к кларитромицину, сочетание экабета или ребамипида с двойной терапией может стать лечением выбора. Возможности, которые может открыть успешная вакцинация человека против инфекции H.pylori, трудно оценить из-за их масштабности. Успехи в области создания вакцины позволяют надеяться, что вакцинация будет доступной уже в ближайшие годы. Апробируемые вакцины в опытах на животных защищают их от инфицирования H.pylori и родственными видами рода Helicobacter, а в ряде случаев приводят к элиминации микроорганизма. Установлено, что для успешной иммунизации необходимы несколько антигенов H.pylori. Благодаря полной расшифровке генома микроорганизма подбор этих антигенов значительно упрощен. Кроме того, ряд исследований направлены на совершенствование адьювантной системы, что имеет существенное значение для улучшения переносимости вакцины.

Гидроксид алюминия + гидроксид магния– Алмагель (торговое название) (Balkanpharma)

Омепразол– Гастрозол (торговое название) (ICN Pharmaceuticals)

Коллоидный субцитрат висмута– Де–нол (торговое название) (Yamanouchi Europe)

Фамотидин– Квамател (торговое название) (Gedeon Richter)

Рейтинг
( 2 оценки, среднее 5 из 5 )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Для любых предложений по сайту: podgeludka@cp9.ru